В Холивуд Джордж Клуни отдавна е известен като актьор, който внимателно подбира ролите си. Нещо повече – Клуни проявява интерес и към режисьорската професия, което го нарежда на челно място сред съвременните лица на американското кино.
Последният филм на Клуни като режисьор е "Мартенски дни" (The Ides of March), където играе и второстепенната роля на губернатор, който иска да спечели номинация на Републиканската партия за президент на САЩ. По повод новия филм AP направи класация на петте най-добри роли на Клуни в киното, без обаче да ги степенува.
"Майкъл Клейтън" (2007) – в този филм Клуни изгражда дързък и завладяващ образ на адвокат в Ню Йорк, чиято специалност е да "оправя" в съда мръсните дела на своите клиенти. Клейтън е човек, който е видял много в живота си и бремето на мръсотията, в която е принуден да се рови, се отразява на поведението му. Въпреки това той действа професионално и по правилата на юридическата етика при разглеждането на всеки случай. Всичко, което Клуни може да изгради в образа на Клейтън, се вижда във филма – от поразяващата харизма до човешката уязвимост.
"Сириана" (2005) – за да поеме ролята на агента на ЦРУ Боб Барнс, Клуни променя изцяло външния си вид – качва 13 килограма, пуска си брада и изоставя изцяло познатия си елегантен вид. Ролята на Клуни е основа на филма, който разказва за света на петролната индустрия. Той дотолкова се вживява в нея, че контузва гърба си по време на снимки. Усилията на "доктор Рос" не остават незабелязани и той получава номинация за "Оскар" за поддържаща роля.
"Извън контрол" (1998) – в този филм Клуни си партнира с Дженифър Лопес, като играе ролята на избягал от затвора обирджия. Филмът не може да се категоризира в един жанр и това помага на Клуни да разгърне образа си – от изпълнение тип "черна комедия" до трилър и драма. Емблематична остава сцената на флирт с героинята на Лопес, която е полицай, в бара на един хотел.
"Високо в небето" (2009) – Клуни играе ролята на "професионалния уволняващ" Раян Бингъм. Той лети от град на град и уволнява служители в различни компании, като спестява неудобството на шефовете им да се изправят лице в лице с дългогодишните си кадри и да обясняват защо ги освобождават. Потресаващото във филма е, че героят на Клуни всеки път представя края на една кариера като шанс за нещо ново дори и когато се отнася за хора, които вече са намерили място в живота.
"Фантастичният господин Фокс" (2009) – тук Клуни влиза в ролята на анимационен герой – г-н Фокс (лисица, естествено). Той успешно краде храна под носа на съседите си фермери, които така и не съумяват да се справят с него. Кражбите на Фокс обаче са оправдани от действителността – с тях той храни многолюдното си семейство. И когато богатите фермери се опитват да го убият, той прави така, че те да стоят и да го чакат пред дупката му вечно.